Des chercheurs tunisiens lèvent le voile sur une maladie rare du foie

Une équipe de chercheurs tunisiens et internationaux a identifié, pour la première fois en Tunisie, des cas de défauts primitifs de la synthèse des acides biliaires (BASD), une maladie génétique rare du foie. L’étude, menée à l’hôpital universitaire La Rabta à Tunis, met notamment en évidence une nouvelle variante génétique associée à l’un des déficits responsables de la maladie. Cette étude a été menée par Mouna Zribi, Safa Khatrouch, Hela Boudabous, Sana Ben Messaoud, Amel Ben Chehida et Mohamed Slim Abdelmoula, de l’Université Tunis El Manar et de l’hôpital La Rabta. Elle associe également Loreto Hierro Llanillo, de l’hôpital La Paz de Madrid, ainsi que Sophie Laplanche et Anne Spraul, en France.

Publiée sous le titre « Primary bile acid synthesis defect« , cette étude rétrospective porte sur des patients diagnostiqués entre 2013 et 2024. Elle constitue la première série de cas consacrée aux BASD rapportée en Tunisie.

Les défauts primitifs de la synthèse des acides biliaires sont des maladies génétiques héréditaires rares qui peuvent provoquer une atteinte du foie, notamment une cholestase, ainsi que des troubles liés à l’absorption des vitamines liposolubles. Ces maladies sont dues à des anomalies dans les mécanismes permettant à l’organisme de produire certains acides biliaires indispensables à la digestion et à plusieurs fonctions métaboliques.

L’étude a permis d’identifier six patients, tous de sexe masculin, issus de trois familles sans lien de parenté. L’âge d’apparition des premiers symptômes variait de la période néonatale jusqu’à l’âge de huit ans. Les chercheurs ont également relevé des retards importants dans l’établissement du diagnostic, allant d’un mois et demi à cinq ans.

Trois principaux tableaux cliniques ont été observés, une cholestase chez trois patients, une malabsorption chez quatre patients et une atteinte hépatique sans cholestase chez un patient. Cette diversité des manifestations cliniques peut contribuer à rendre le diagnostic particulièrement difficile.

Sur le plan génétique, quatre patients présentaient un déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, une enzyme impliquée dans la synthèse des acides biliaires. Parmi eux, trois frères étaient porteurs à l’état homozygote d’une nouvelle variante du gène HSD3B7, identifiée sous la référence c.748_760del. Leur frère, malgré des investigations approfondies, n’a toutefois pas pu recevoir de diagnostic génétique définitif.

Un autre patient présentait un déficit en Δ⁴-3-oxostéroïde 5β-réductase, lié à une variante déjà connue du gène AKR1D1. Notons que le déficit en Δ⁴-3-oxostéroïde 5β-réductase est une maladie génétique rare qui perturbe le fonctionnement du foie, en empêchant une enzyme, produite notamment grâce au gène AKR1D1, de participer normalement à la fabrication des acides biliaires. Ces acides sont essentiels à la digestion des graisses et à l’absorption de certaines vitamines. Lorsque leur synthèse est perturbée, des substances intermédiaires peuvent s’accumuler dans le foie et provoquer une atteinte hépatique, qui peut parfois évoluer vers une insuffisance hépatique.

L’étude souligne par ailleurs l’importance d’un diagnostic précoce. Trois des patients ont reçu un traitement à base d’acide cholique, à des doses comprises entre 6,2 et 13,4 mg/kg/jour. Après cinq à six années de suivi, ces patients ont présenté une rémission clinique et biologique complète.

À l’inverse, trois autres patients sont décédés d’une insuffisance hépatique avant que le traitement à l’acide cholique puisse être mis en place.

Pour les chercheurs, ces résultats montrent que les défauts de synthèse des acides biliaires peuvent présenter des manifestations très différentes, y compris au sein d’une même famille. Ils soulignent ainsi la nécessité d’améliorer les capacités de diagnostic, notamment chez les enfants présentant une cholestase avec un faible taux de gamma-glutamyl transférase (GGT), mais également en présence de troubles de malabsorption des vitamines liposolubles ou d’une atteinte hépatique sans cholestase.

Dans ces situations, les chercheurs recommandent notamment d’envisager l’analyse des acides biliaires dans le sang et dans les urines afin d’orienter le diagnostic.

L’étude met enfin en évidence un enjeu plus large pour la prise en charge des maladies rares en Tunisie : l’accès aux outils de diagnostic spécialisés et aux traitements destinés aux maladies rares reste déterminant pour permettre une prise en charge précoce. Dans le cas des BASD, les auteurs soulignent que l’acide cholique peut être particulièrement efficace lorsqu’il est administré avant l’installation de lésions hépatiques irréversibles.

Cette première série tunisienne apporte ainsi de nouvelles données sur une maladie encore largement sous-diagnostiquée et met en évidence, à travers l’identification d’une nouvelle variante du gène HSD3B7, l’intérêt du recours aux analyses génétiques pour mieux caractériser les maladies hépatiques rares en Tunisie.

R.A.